内蒙古嘧啶
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内蒙古氨基嘧啶新型氨基嘧啶环戊并[b]吲哚衍生物的合成及抗肿瘤活性:

2020-09-25

内蒙古氨基嘧啶在药物、生物碱和潜在治疗剂等材料中,与不同杂环缩合的吲哚衍生物具有较强的生理活性。吲哚结构大量存在于的海洋生物碱中,包括咔唑、四氢咔唑、单吲哚生物碱和双吲哚生物碱等,其衍生物通过作用于多个生物靶点如微管蛋白、去乙酰化酶和PIM等大量应用于临床癌症治疗。环戊并[b]吲哚也出现在大量生物碱中,包括结构复杂的吲哚二萜类天然生物碱如Paxilline,PenitreHR-MS,LolitreHR-MS,JanthitreHR-MS和Yuehchukene(Chart 1)。在生物碱中,含有环戊并[b]吲哚单元的生物碱被发现具有抗菌、抗炎、抗植入、抗氧化、震颤以及抗肿瘤活性。而嘧啶作为碱性含氮杂环化合物,该类化合物及其衍生物具有较强的生物活性,是治疗领域中许多药物分子的重要组成部分。其中2-氨基嘧啶结构又是许多常见药物的必要结构,是最简单的单取代嘧啶结构,氨基基团在C2位置上,能够有效改善抗癌活性,也是临床药物的重要中间体。有关环戊并[b]吲哚类化合物和嘧啶类化合物的合成研究备受关注,但对它们之间的串联反应及生物活性研究较少。

内蒙古氨基嘧啶分析结构发现,4-甲基-1,4-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(2H)-酮是环戊并[b]吲哚类化合物的重要衍生物,可作为构建广泛的稠杂环化合物的重要前体,其衍生物具有重要药理活性[22]。此外环戊并[b]吲哚类化合物和醛类化合物反应得(E)-2-芳香基-1,4-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(2H)-酮与盐酸羟胺或丙二氰反应得到的杂环环戊并[b]吲哚衍生物对人子宫颈癌(Hela)细胞和人鼻咽癌(CNE-1)细胞具有较高的抑制活性[23]。根据药物拼合原理,本研究以环戊并[b]吲哚为母环,以4-芳香基嘧啶-2-胺为嫁接物,探索10-甲基-2-氨基-4-R-嘧啶并[4,5-a]环戊并[b]吲哚类化合物的高效合成方法。

广西大学王立升教授课题组以3-吲哚丙酸为原料,经环化、N-甲基化、Claisen-Schmidt缩合和环加成反应合成了新型氨基嘧啶环戊并[b]吲哚衍生物(6a~6j,Scheme 1)。采用细胞增殖抑制实验法(MTT法)测定6a~6j对人肝癌(HepG-2)、人子宫颈癌(Hela)和人鼻咽癌(CNE-1)瘤株的体外抑制活性。6b对这些肿瘤细胞的抑制活性好,其IC50值分别为大于50 μmol/L(HepG-2)、15.2 μmol/L(Hela)和14.8 μmol/L(CNE-1),内蒙古氨基嘧啶但均弱于顺铂。

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