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内蒙古氨基嘧啶​环戊并[b]吲哚衍生物的合成及抗肿瘤活性研究:

2020-09-04

内蒙古氨基嘧啶在药物、生物碱和潜在治疗剂等材料中,与不同杂环缩合的吲哚衍生物具有很强的生理活性。吲哚结构存在于大量的海洋生物碱中,包括咔唑、四氢咔唑、单吲哚生物碱和双吲哚生物碱等,其衍生物通过作用于多个生物靶点如微管蛋白、去乙酰化酶和PIM等大量应用于临床癌症治疗,这使得吲哚分子具有相当大的现实意义和重要性。而环戊并[b]吲哚出现在大量生物碱中,包括结构复杂的吲哚二萜类天然生物碱如Paxilline,Penitrems,Lolitrems,Janthitrems和Yuehchukene(Chart 1)。在生物碱中,含有环戊并[b]吲哚单元的生物碱被发现具有抗菌、抗炎、抗植入、抗氧化、镇颤作用和抗肿瘤活性。而嘧啶作为碱性含氮杂环化合物,该类化合物及其衍生物具有较强的生物活性,如抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗痛风、抗过敏、抗支气管炎、抗心血管疾病等,是治疗领域中许多药物分子的重要组成部分。其中2-氨基嘧啶结构又是许多常见药物的必要结构,是最简单的单取代嘧啶结构,氨基基团在C2 位置上,能够有效改善抗癌活性,也是临床药物的重要中间体。有关环戊并[b]吲哚类化合物和嘧啶类化合物的合成研究备受关注,内蒙古氨基嘧啶但对它们之间的串联反应及生物活性研究较少。

分析结构发现,4-甲基-1,4-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(2H)-酮是环戊并[b]吲哚类化合物的重要衍生物,可作为构建广泛的稠杂环化合物的重要前体,其衍生物也是具有重要药理活性的化合物。此外环戊并[b]吲哚类化合物和醛类化合物反应得(E)-2-芳香基-1,4-二氢环戊二烯并[b]吲哚-3(2H)-酮与盐酸羟胺或丙二氰反应得到的杂环环戊并[b]吲哚衍生物对人子宫颈癌Hela细胞和人鼻咽癌MCF-7细胞具有较高的抑制活性。

根据药物拼合原理,广西大学王立升教授课题组以环戊并[b]吲哚为母环,以4-芳香基嘧啶-2-胺为嫁接物,探索10-甲基-2-氨基-4-R-嘧啶并[4,5-a]环戊并[b]吲哚类化合物的高效合成方法。通过活性基团叠加,期望找到抗肿瘤活性更好的化合物。

本文中氨基嘧啶环戊并[b]吲哚的合成前体1,2-二氢环戊并[b]吲哚-3(4H)-酮是通过3-吲哚丙酸首先进行环化反应得到的,随后,通过与碘甲烷发生N-甲基化反应,与醛类化合物发生Claisen-Schmidt 缩合反应、与盐酸胍进行环加成反应得到最终产物氨基嘧啶环戊并[b]吲哚衍生物,合成的一系列新型氨基嘧啶环戊并[b]吲哚(6a~6j,Scheme 1),采用MTT 法筛选了它们对HepG-2(人肝癌细胞)内蒙古氨基嘧啶、HeLa(人子宫颈癌)和CNE-1(人鼻咽癌细胞)的体外细胞活性。

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