内蒙古氨基嘧啶厂家研究了结合疏水性苯胺部分的结构效应关系

内蒙古氨基嘧啶厂家研究了结合疏水性苯胺部分的结构效应关系(Table1)，其中5的活性略有改善，而sp3杂化环戊基和疏水层可能产生范德克力的原因6的活性明显提高7的激酶选择性好，溶解性好，但这些化合物需要提高IL-2的应答率和反应持续性。

这些信息表明苯胺部分对分子活性非常重要，研究人员继续探索其他2-替代苯胺基(Table2)，其中16和17对IL-2的作用显着提高，特别是17的IL-2EC50达到12nm，22的IL-2EC50=19nm也值得关注。IL-2虽然有很好的IL-2效率，但从IL-2的反应曲线可以看出，在HPK1抑制剂的高检测浓度(10μM)下，IL-2的反应不再强化，因此，当HPK1抑制剂浓度较高时，IL-2的反应不再强化。

通过对IL-2增殖反应曲线和激酶选择性数据的深入比较研究，推测激酶选择性与IL-2增殖活性有关，但没有统计数据显示必然的线性关系。在此基础上，设计合成了一系列26-2代苯胺化合物(Table4)，其中24代IL-2失效，可能与酶袋残留物发生意象冲突；用F代替CH3(26)，恢复细胞效能；27代替苯胺化合物(Table4)，其中24代替苯胺失效，内蒙古氨基嘧啶怎么选可能与酶袋残留物发生意象冲突；用F代替CH3(26)，恢复细胞效能；27代替苯胺化合物(Table4)。

CADD对接研究。

x射线晶体结构数据显示，嘧啶环上的酰胺键增加了与gatekerMet-91的相互作用，四氢异喹啉中的碱性NH和Asp101形成了重要的盐桥，氟原子可能与范德华的P-loop区存在范德华的力量，独特的Gly-Gly-Gly基础(Gly-Gly-Gly基础(Gly-25位于Loop区)增加了HPK1的P-loop区的柔性，形成了27激酶的选择性增强。

概述。

在二氨基嘧啶内蒙古氨基嘧啶电话骨架的基础上，研究人员发现ATP竞争性HPK1抑制剂具有高效率和高选择性，而嘧啶基与HPK1铰链区的Glu-92残基产生了新的相互作用，其效率提高了100倍以上，同时优化了苯胺2,6位替代基，提高了选择性和IL-2增殖活性，并对其持久性作出反应。虽然化合物27具有良好的理化、溶解和渗透性，但其代谢清除率较高，在大鼠和小鼠都能看到较低的MRT(分别为0.48h和1.3h)。虽然PK有其不足之处，但它对后续研究者具有重要的参考价值，并且以27为代表的HPK1抑制剂作为肿瘤免疫治疗的工具分子，在免疫治疗的背景下具有潜在的开发价值。