内蒙古嘧啶
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内蒙古嘧啶胺:嘧啶核苷酸与脱氧核糖核苷酸的合成代谢嘧啶核苷酸的从头合成是先合成UMP,UMP再衍生得到CMP和dTMP。

2021-08-10

内蒙古嘧啶胺嘧啶环比较简单,所以合成步骤较少,也没有分支。相对来说,嘌呤环的合成过程中,组氨酸合成放出AICAR可以看作一个支路。UMP的合成中用到两个熟悉的分子:氨甲酰磷酸(CP)和磷酸核糖焦磷酸(PRPP)。前者是尿素合成的中间物,后者在嘌呤和组氨酸、色氨酸合成中均有参与。不过这两个分子的使用与以前稍有不同。PRPP在嘌呤合成中作为起始“载体”,整个嘌呤环都是在磷酸核糖之上合成的。而在UMP的合成中,磷酸核糖后期才加入,嘧啶环的合成是从CP开始的。这里催化CP合成的酶是氨甲酰磷酸合成酶2(CPS-2),位于细胞质。尿素循环中的是CPS-1,位于线粒体。

细胞质中的氨甲酰磷酸合成。引自themedicalbiochemistrypageCPS2催化谷氨酰胺与碳酸氢根生成氨甲酰磷酸,消耗2个ATP。与CPS1相比,直接消耗相同,但CPS1的底物是氨气。因为谷氨酰胺的合成还需要消耗ATP,所以这个反应消耗更高。其优点在于摆脱了对氨的依赖,可以在氨浓度很低的细胞质中进行。对人体来说,两个CPS还有一点不同:CPS1是一个独立蛋白,而CPS2是一个三功能蛋白CAD的一部分。CAD将催化此途径前三步反应的酶活性融合在一条肽链中,即包含CPSase、ATCase(天冬氨酸转氨甲酰酶)和DHOase(二氢乳清酸酶),故称为CAD。

人体CAD基因结构与反应机制。引自Structure. 2016 Jul 6;24(7):1081-94.这种多酶融合体可以提高催化效率,也是一种进化的趋势。哺乳动物的脂肪酸合酶(FAS)也是这样。对于原核生物中的ATCase活性,有些生物是单独的催化亚基三聚体,有的生物则带有调节亚基或与DHOase相结合。不同原核生物的ATCase结构。引自Structure. 2016 Jul 6;24(7):1081-94.

ATCase活性催化氨甲酰磷酸与天冬氨酸反应(氨甲酰磷酸可看作氨甲酰基的活性形式),生成氨甲酰天冬氨酸。PALA(N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸)是ATCase过渡态类似物,所以可抑制CAD,是一种anti-tumoral drug。

DHOase活性催化氨甲酰天冬氨酸(CA)两端的羧基和氨基反应,生成闭环的二氢乳清酸(DHO)。DHO被二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)催化脱氢,生成乳清酸(orotate)。内蒙古嘧啶胺乳清酸与PRPP生成乳清苷酸(OMP),再脱羧生成UMP。后两步反应也是由一个双功能酶催化,其N端结构域具有乳清酸磷酸核糖基转移酶活性,C端具有OMP脱羧酶活性,合称UMP合成酶(UMPS)。尿嘧啶胺化可以生成胞嘧啶,但这个反应只能在NTP水平上进行。所以UMP先与2分子ATP反应生成UTP,然后在CTP合成酶(CTPS)催化下与谷氨酰胺和ATP反应,生成CTP。

合成DNA所需的脱氧核糖核苷酸都是由相应的核糖核苷二磷酸还原得到的,即由NDP还原生成dNDP。催化这个反应的核糖核苷酸还原酶(Ribonucleotide reductase,RNR)是DNA合成和修复的关键酶,在调节DNA合成的总速率中起关键作用。RNR是通过自由基机制催化的,根据产生自由基的方式分为三种类型,一类来自酪氨酸残基,第二类来自腺苷钴胺素,第三类来自糖基。RNR完成催化后,其关键巯基生成了二硫键,需要将其还原为自由巯基。电子供体均为NADPH,但中间的电子传递有两个系统,即硫氧还蛋白系统(TRX)和谷氧还蛋白系统(GRX)。目前推测两个系统之间可以互为备份(World J Biol Chem. 2014 Feb 26; 5(1): 68–74.)。

核糖核苷酸还原酶系统。引自themedicalbiochemistrypage

DNA需要的胸腺嘧啶是由尿嘧啶甲基化生成的,在dUMP上进行。这个反应由胸腺嘧啶核苷酸合成酶(TYMS)催化,以甲叉四氢叶酸为甲基供体,生成dTMP。转甲基后四氢叶酸(THF)生成了二氢叶酸(DHF),需要由二氢叶酸还原酶(DHFR)催化其再生。dUMP可由UDP还原、脱磷酸生成,也可由dCMP脱氨生成。

嘧啶核苷酸合成也有补救途径。尿嘧啶可与PRPP生成UMP,也可与1-磷酸核糖生成尿苷,再被尿苷激酶催化生成UMP。胞嘧啶不能与PRPP反应,但胞苷可被尿苷激酶催化生成CMP。碱基和脱氧核糖-1-磷酸可由磷酸化酶合成脱氧核糖核苷,再由脱氧核糖核苷激酶生成脱氧核糖核苷酸。一些辅酶也属于核苷酸衍生物。NAD的合成是由烟酸与PRPP反应,生成烟酸单核苷酸,再与ATP缩合生成烟酸腺嘌呤二核苷酸,由谷氨酰胺酰胺化生成NAD。NAD激酶可催化其生成NADP。内蒙古嘧啶胺

FAD的合成是由黄素先与ATP生成黄素单核苷酸(FMN),再与ATP生成FAD。辅酶A的合成是由泛酸先与ATP生成4-磷酸泛酸,再与半胱氨酸缩合并脱羧生成4-磷酸泛酰巯基乙胺,与ATP缩合成脱磷酸辅酶A,被ATP磷酸化成辅酶A。

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